Eliminar por completo tumores de páncreas no es una frase habitual en oncología. Mucho menos cuando se habla de resultados sostenidos en el tiempo. Sin embargo, eso es lo que ha logrado un equipo del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), liderado por Mariano Barbacid, en modelos experimentales de ratón mediante una triple combinación terapéutica. El trabajo, aún en fase preclínica, introduce un giro relevante en uno de los cánceres con peor pronóstico.
La investigación, financiada por la fundación CRIS contra el Cáncer y publicada en PNAS (Proceedings of the National Academy of Sciences), se centra en el adenocarcinoma ductal de páncreas, el subtipo más frecuente. También uno de los más agresivos. En España se diagnostican cada año más de 10.300 nuevos casos, la mayoría en estadios avanzados. El dato es conocido, pero sigue pesando: la supervivencia a cinco años no supera el 10%.
¿Por qué sigue siendo tan difícil tratar este tumor? Una de las claves está en KRAS, un gen mutado en alrededor del 90% de los pacientes. Desde 2021 existen fármacos capaces de bloquear su acción, un avance que tardó décadas en llegar. El problema es otro: el tumor aprende a esquivar el bloqueo. A los pocos meses, reaparece la progresión.
El estudio del CNIO parte de esa limitación. En lugar de intentar frenar KRAS en un único punto, el equipo optó por interrumpir su vía de señalización en tres niveles distintos. El planteamiento es técnico, pero la idea es clara. Si se corta una sola salida, el tumor busca otra. Si se cierran varias a la vez, el margen de escape se reduce drásticamente.
En los modelos de ratón, esa hipótesis se confirmó. La eliminación genética de tres moléculas clave de la vía de KRAS provocó la desaparición completa y duradera de los tumores. No fue una regresión parcial ni transitoria. Los tumores no reaparecieron durante el seguimiento del experimento.
El siguiente paso fue comprobar si esa estrategia podía trasladarse a un tratamiento farmacológico realista. Para ello, los investigadores diseñaron una terapia triple basada en tres compuestos con funciones complementarias:
- Daraxonrasib, un inhibidor experimental de KRAS utilizado en investigación.
- Afatinib, un fármaco ya aprobado para ciertos adenocarcinomas de pulmón.
- SD36, un degradador de proteínas dirigido a bloquear la vía de señalización.
La combinación se probó en tres modelos distintos de adenocarcinoma ductal de páncreas en ratón. En los tres casos, los autores observaron una regresión significativa y mantenida del tumor, sin toxicidades relevantes. El tratamiento fue descrito como bien tolerado, un punto clave en un contexto donde muchas combinaciones fallan por sus efectos secundarios.
Conviene subrayar lo que el estudio no dice. No hay ensayos en humanos. No hay plazos clínicos. No hay promesas inmediatas. Desde el CNIO insisten en que los resultados, aunque inéditos en modelos animales, no permiten todavía dar el salto a pacientes. Optimizar dosis, tiempos y combinaciones será un proceso largo y técnicamente complejo.
El propio trabajo reconoce estas limitaciones. Traducir una triple inhibición molecular al entorno clínico implica resolver problemas de seguridad, eficacia y selección de pacientes. El camino, advierten los autores, no será sencillo. Pero el precedente es difícil de ignorar.
Hasta ahora, el cáncer de páncreas ha sido un territorio donde los avances llegaban con cuentagotas. Este estudio no cambia ese panorama de un día para otro, pero introduce una idea incómoda y potente: el problema no era solo el objetivo terapéutico, sino la forma de atacarlo.
La pregunta queda abierta. Si bloquear KRAS en un solo punto no basta, ¿cuántos otros tratamientos fallan por el mismo motivo? En ratones, al menos, la respuesta ha sido contundente. En humanos, el reto acaba de empezar.
